PLN-INFODAG 2018

De 4e PLN-Infodag werd op zaterdag 3 november in UMC Groningen gehouden. Ruim tweehonderd mensen, PLN-dragers, familie en vrienden zijn deze middag naar Groningen gekomen. Honderd van hun laten bloed prikken om onderzoek naar de PLN-mutatie te doen.

Internationale samenwerking

Pieter Glijnis, de voorzitter van Stichting PLN, opent de dag. Het belangrijkste nieuws is de voortgaande samenwerking van AMC Amsterdam, UMC Utrecht, UMC Groningen en de Amerikaanse partners Mount Sinai NYC, Stanford University CA en University of Cincinnati College of Medicine. Vrijdag 2 November 2018, dus daags voor deze informatiemiddag, is er een bijeenkomst geweest in het AMC van onderzoekers betrokken bij het per 1 januari 2019 te starten Leducq project met als ambitieus doel om in 2022/23 een behandelmethode voor PLN in de eerste mensen te kunnen testen.

Donaties en activiteiten

Naast de financiële steun van Stichting PLN en andere partijen is er ook een grote donatie ontvangen van Fondation Leducq. Pieter prijst de inzet van vele betrokkenen bij allerlei activiteiten, zoals de Monstertocht Trondheim-Oslo, waarmee meer dan vijfhonderdduizend euro is opgehaald, de fietstocht Parijs-Deventer, de Marathon Amsterdam, en de Dam to Dam loop. Er is afgelopen jaar ook publiciteit geweest over PLN, waaronder in EenVandaag en Bas Westerweel (geen PLN-drager) is nu onze ambassadeur.

Monstertocht 2018

Rudolf de Boer (UMC Groningen)

Prof. dr. Rudolf de Boer van UMCG vertelt over PLN en met name het UMCG onderzoek waarin muizen met het PLN-gen zijn ontwikkeld. In 2012 is het PLN-gen p.Arg14del in Nederland ontdekt door o.a. Paul van der Zwaag (UMCG). De gemeenschappelijk voorouder heeft waarschijnlijk tussen de 575-825 jaar geleden geleefd rond Dokkum. Per 2018 zijn er meer dan 1000 mutatiedragers geïdentificeerd, uit meer dan 200 families. Het aanvankelijke ziektebeeld kan qua ernst worden bijgesteld, omdat steeds meer informatie beschikbaar komt. Zo lijkt het erop dat PLN-dragers ouder dan 75 jaar geen hogere sterftekans hebben dan niet-dragers. PLN kan zich openbaren door een afwijkend hartfilmpje met laag voltage, wat kan komen door verlies aan hartspierweefsel en/of door fibrose (bindweefsel) in het hart. Er zijn ook aanwijzingen dat het PLN-eiwit gaat klonteren, wat PLN-eiwit aggregatie wordt genoemd. De huidige behandelingen bestaan uit het voorschrijven van medicijnen (eindigend op –pril, -lol of –none), het plaatsen van een ICD, of LVAD (steunhart) of, als laatste redmiddel, een harttransplantatie. Met MRI scans wordt geprobeerd, o.a. in het onderzoek van PhD Wouter te Rijdt, vroege manifestaties op te sporen, met name dat van fibrose. Een andere manier is met Echocardiografie presymptomatisch dragers en niet-dragers te vergelijken. Er wordt dan ook gekeken naar LVEF (de pompfunctie van het linker hartventrikel). Probleem hierbij is dat de LVEF nog hoog kan zijn, terwijl het percentage fibrose ook hoog is. De muizen met PLN zijn qua verschijnselen vergelijkbaar met mensen, wat de mogelijkheid biedt therapieën te gaan testen op muizen. Het juiste preventiemodel is (nog) niet duidelijk en vereist veel meer onderzoek.

“Phospholamban (PLN) p.Arg14del cardiomyopathie”

Rudolf de Boer
UMC Groningen

Litsa Kranias (University of Cincinnati College of Medicine)

Litsa Kranias doet al 40 jaar onderzoek naar Phospholamban. Zij begint haar bijdrage met de mededeling dat er recent een wetenschappelijk artikel is gepubliceerd in een vooraanstaand tijdschrift over de samenwerking tussen de onderzoekers en Stichting PLN. PLN speelt een hoofdrol in het samentrekken en ontspannen van de hartspier via de Calcium cyclus. In 2006 is voor het eerst de PLN-mutatie in een Griekse familie gevonden. Het blijkt dat PLN veel meer effect heeft op de RV (rechter hartkamer) dan op de LV, met name doordat de Ca-concentratie hoog blijft. Het mechanisme is dat de Calcium pomp bij PLN dragers minder goed werkt (minder Ca erin en meer lekt eruit). Omdat het PLN-ziektebeeld zich langzaam ontwikkelt kan er veel worden getest qua behandelingen. Andere partners waarmee Litsa samenwerkt zijn Universität Göttingen en Biomedical Research Foundation, Academy of Athens.

“R14del-PLN in Hartfunctie”

Roger Hajjar (Icahn School of Medicine, Mount Sinai NYC)

Roger Hajjar bespreekt de mogelijkheid van Gentherapie en van Gen-editing. Bij Gentherapie wordt met een vector (het vervoermiddel om het juiste gen in het hart te krijgen) geprobeerd om in hartspiercelkernen het foute gen te vervangen door het goede gen. Er zijn vier stadia; Choice of vectors (bijv. mRNA, of AAV dat al veilig is getest op meer dan 300 mensen); Mode of Delivery (bijv. via katheterisatie via de lies); Immune response (de immuunreactie) ; Clinical trials (uittesten). Bij Gen-editing wordt met een soort schaartje (deze techniek heet CRISPR-Cas) het foute gen vervangen. Op celniveau is het al gelukt huidcellen van PLN-dragers om te vormen naar stam- en vervolgens hartspiercellen en deze weer gezond te maken. Ook is Gen-editing al succesvol getest op een muismodel, maar er is nog veel werk te doen om het efficiënter te maken.

“The Promise of Gene Therapy and Genome Editing for PLN R14 Del Cardiomyopathy”

Roger J. Hajjar
Icahn School of Medicine at Mount Sinai New York

Mark Mercola (Cardiovascular Institute, Stanford University)

Mark Mercola is bezig met het testen van de werking van stofjes uit medicijnen op cellen met de PLN-mutatie. Cellen van PLN-dragers worden omgevormd tot hartspiercellen en in roosters wordt dan hartspierweefsel gekweekt. Met een robot kan dan het effect van bestaande medicijnen worden getest op het hartspierweefsel. Bijvoorbeeld, medicijnen kunnen worden getest op het effect op contractie. Een andere onderzoekslijn is om de gekweekte cellen te checken op vingerafdrukken. Het PLN-gen kan leiden tot de vorming van meer eiwitaggregaten, doordat de vorming van meer ongevouwen en verkeerd gevouwen eiwit leidt tot ophoping. Een mogelijke therapie is reactivering van het opvouwproces, of het voorkomen van het verkeerd vouwen.

“Een ontwikkelroute voor een medicijn voor de PLNR14del ziekte”

Parallelsessie PLN Kinderleeftijd

De bijdrage van kindercardioloog Freek van den Heuvel (UMCG) heeft de titel “PLN cardiomyopathie op de kinderleeftijd. Probleem of geen probleem? Hij stelt vier vragen:

  1. Is het een medisch probleem? Nee, zeer waarschijnlijk niet want uit studies (o.a. door Paul van der Zwaag) is gebleken dat de jongste drager waarbij symptomen zijn vastgesteld 20 jaar was en de jongste met hartfalen was 31 jaar. Bij alle kinderen worden veel afwijkende uitslagen gezien bij ECG/Holter, toch is het onwaarschijnlijk dat het komt door het PLN-gen.
  2. Heeft PLN consequenties voor kinderen? Alleen topsportbeoefening (vier of meer keer intensieve trainingen plus wedstrijden per week) is misschien niet verstandig. Sommige beroepen zijn uitgesloten voor PLN-dragers.
  3. Wanneer en hoe kinderen controleren? Alleen als er klachten zijn, dan een individuele aanpak; zonder klachten geen lifestyle advies voor kinderen met PLN. De basiscontrole, vanaf 10-12 jaar, bestaat uit een ECG (om afwijkende elektrische activiteit op te sporen), een Echocardiogram (voor diagnose verwijdering hartkamers, spiervermindering, verminderde hartfunctie) en 24-uurs ECG (Holter). Een uitgebreide controle, vanaf 15 jaar, bevat een Inspanningsproef (op de fiets) en een MRI-scan (functie hart, vermindering hartspierweefsel, fibrose bindweefsel). Medische gegevens worden bewaard voor wetenschappelijke doeleinden, bijv. als later meer bekend is over individuele gevallen kan retrospectief worden gekeken of iets over het hoofd is gezien.
  4. Wel of niet genetisch testen op kinderleeftijd? Overwegingen die hierbij een rol spelen zijn wegnemen onzekerheid, maatschappelijke gevolgen (verzekering, leningen/hypotheek, eigen risico), de psychische belasting van wel of geen drager zijn. Er is ook de mogelijkheid de basiscontrole te doen zonder op PLN te testen. Appen op de fiets is een groter risico dan PLN-drager zijn op kinderleeftijd.

Parallelsessie PLN en sport

Freyja van Lint, arts-onderzoeker afdeling Klinische genetica AMC, heeft als onderzoeksvraag: Waarom wordt de ene drager ‘ziek’ en de ander niet?, en dan met name de rol van inspanning zoals sport. Het PLN-gen kan leiden tot DCM (verwijde hartspier) en ACM (bijv. door bindweefsel, met name in RV). ACM komt relatief veel voor bij atleten waarnaar veel onderzoek is gedaan. Als er aanleg is voor ACM wordt in de USA een sportrestrictie aanbevolen. De vraag is of dit ook goed advies is voor PLN-dragers. Haar onderzoeksresultaten zijn nog voorlopig (meer dan 195 dragers zijn telefonisch geïnterviewd over hun levensgeschiedenis vanaf 10 jarige leeftijd). De voorlopige conclusie is dat er geen bewezen invloed van sport of fysieke inspanning is op PLN. Het is uiteraard wel raadzaam na ritmeproblemen minder intensief te sporten. Meer informatie is te vinden op de websites erfelijkehartziekten.nl en youngheartz.nl

Don’t ask what the PLN Stichting can do for you, ask what you can do for the PLN Stichting

De informatiemiddag wordt plenair voortgezet met een forum, waar de drie Amerikaanse onderzoekers samen met Rudolf de Boer van het UMCG vragen uit de zaal beantwoorden. De dag wordt afgesloten met een oproep van de dagvoorzitter: Don’t ask what the PLN Stichting can do for you, ask what you can do for the PLN Stichting. We kunnen deze PLN-mutatie alleen de wereld uit helpen als we ons allemaal inzetten. Door geld te doneren of in je omgeving op te halen, kan er meer onderzoek worden gedaan. Hoe meer onderzoek er kan worden gedaan, hoe groter de kans is dat men een behandeling vindt en hoe eerder deze zou kunnen komen. De Stichting PLN bestaat volledig uit vrijwilligers.

Vacature: grafisch designer

Er is nog steeds een grafisch designer nodig. Ben jij of ken jij iemand die handig is met Photoshop, InDesign, video-editing etcetera? Meld je dan aan bij de stichting! info@stichtingpln.nl